Ingénierie pour molécules exigeantes

Du développement précoce jusqu’aux lots commerciaux GMP, MICROMACINAZIONE (“MicMac” pour les connaisseurs) couvre l’ensemble du processus d’ingénierie des particules. Ces services CDMO sont conçus pour accompagner les équipes de formulation à chaque étape critique, là où se rencontrent le comportement des particules, la maîtrise des procédés et les exigences réglementaires.

Que l’on cherche à améliorer un composé faiblement soluble, un API hautement puissant ou une formulation complexe pour inhalation, le site de Monteggio dispose des technologies, de l’expertise analytique et du savoir-faire en confinement nécessaires pour faire avancer les projets de ces clients.

Dans l’industrie pharmaceutique, quelques microns peuvent changer beaucoup de choses. Une distribution granulométrique mieux maîtrisée peut influencer la dissolution d’un principe actif, son homogénéité dans une formulation, son comportement lors des étapes de fabrication ou encore ses performances dans des formes pharmaceutiques aussi exigeantes que l’inhalation ou les suspensions injectables.

Dans le Tessin suisse, Micromacinazione propose aux industriels pharmaceutiques bien davantage qu’une simple opération de réduction granulométrique. Son métier est celui de la particle engineering, avec une spécialisation historique dans la micronisation pharmaceutique et un accompagnement allant des premières études de faisabilité jusqu’à la production commerciale GMP.

Plus de cinquante ans consacrés à la particule

L’histoire commence en 1970, avec la création de Micro-Macinazione SA à Monteggio, en Suisse. Dès 1975, l’entreprise ouvre son premier site dédié à la micronisation à façon pour l’industrie pharmaceutique. En 1991, elle franchit une nouvelle étape avec l’installation de son premier système sous isolateur pour le traitement sécurisé des principes actifs hautement puissants.

MICROMACINAZONE est créé en 1970 comme société d’ingénierie… En 1975 la firme possède son premier atelier de micronisation à façon… En 2012 MicMac se dote d’un nouveau bâtiment dédié à l’ingénierie …

L’entreprise développe ensuite progressivement ses capacités industrielles et scientifiques : deuxième site GMP en 2000, puis laboratoire R&D indépendant en 2015 consacré notamment au développement des procédés, à la caractérisation analytique et au transfert vers la production GMP. Après une période au sein de Lonza à partir de 2017, Micromacinazione ouvre en 2026 un nouveau chapitre en tant qu’organisation indépendante spécialisée dans l’ingénierie des particules.

Cette trajectoire explique sans doute ce qui caractérise aujourd’hui Mic-Mac : la micronisation n’y est pas considérée comme une opération standardisée que l’on appliquerait de la même manière à toutes les poudres.

Chaque molécule pose son propre problème.

Microniser, oui. Mais pour obtenir quoi ?

Dans le domaine pharmaceutique, MicMac définit la micronisation comme la réduction de la taille des particules d’un API jusqu’à des dimensions généralement inférieures à 10 µm.

Cette transformation peut constituer un véritable trait d’union entre le Drug Substance et le Drug Product. En augmentant fortement la surface spécifique disponible, la réduction de taille peut notamment améliorer la vitesse de dissolution des molécules faiblement solubles et, par conséquent, contribuer à améliorer leur profil biopharmaceutique. Cette problématique concerne particulièrement les composés peu solubles, notamment de classe BCS II.

Mais la taille des particules n’est pas uniquement une question de dissolution. Elle intervient également dans de nombreux paramètres très concrets rencontrés par les équipes de formulation et de production : homogénéité du contenu, limitation des phénomènes de ségrégation, comportement rhéologique des poudres, stabilité des suspensions ou encore injectabilité à travers des aiguilles de faible diamètre.

Pour les médicaments administrés par voie pulmonaire, la maîtrise devient encore plus critique : Micromacinazione indique travailler sur des particules destinées à atteindre une plage aérodynamique respirable située généralement entre 1 et 5 µm.

Autrement dit, microniser ne consiste pas simplement à « faire plus fin ». Il s’agit de construire la bonne population de particules pour répondre à une fonction pharmaceutique précise.

Le jet milling comme outil de précision

Pour ses opérations de micronisation pharmaceutique, Mic-Mac s’appuie notamment sur la technologie de jet milling, dans laquelle un gaz comprimé — généralement de l’air ou de l’azote — accélère les particules à grande vitesse afin de provoquer des collisions particule contre particule.

Cette technologie présente notamment un intérêt pour les composés thermosensibles : la détente du gaz engendre un refroidissement adiabatique, ce qui contribue à la stabilité thermique du procédé.

Cependant, là encore, Micromacinazione ne raisonne pas en termes de machine unique. L’entreprise dispose de différentes technologies et configurations, parmi lesquelles des spiral jet mills, des opposed jet mills et des loop mills, chacune répondant à des comportements et à des objectifs granulométriques différents.

Le choix dépend du produit, et c’est probablement là que le portrait de Mic-Mac devient particulièrement intéressant.

Une micronisation réellement « tailor-made »

Taille initiale des particules, dureté, morphologie, densité apparente, écoulement, sensibilité à la température, tendance à l’agglomération, comportement électrostatique…

Deux molécules ne réagissent pas nécessairement de la même manière dans un microniseur. Micromacinazione part précisément de ce constat. Lorsque le comportement d’un produit sort du cadre d’une configuration classique, il est possible d’adapter non seulement les paramètres opératoires, mais également la configuration de l’équipement lui-même.

La géométrie de la chambre de micronisation peut ainsi être choisie ou configurée en fonction du substrat et de la distribution granulométrique recherchée. Des technologies différentes peuvent être envisagées en fonction des propriétés du produit : jet mill spiral classique, broyeur à jets opposés avec lit fluidisé pour certaines distributions particulièrement étroites, conditions cryogéniques pour des substances difficiles à microniser à température ambiante, ou encore configurations spécifiques pour des poudres présentant un risque d’amorphisation.

MICROMAZINAZIONE affiche des objectifs particulièrement exigeants tels qu’un D100 inférieur à 5 µm pour certaines applications inhalées, pour lesquels le procédé est construit dès le départ autour de cette contrainte.

Cette philosophie change la nature de la prestation : le produit n’est plus simplement introduit dans un procédé existant ; le procédé est pensé autour du produit.

De quelques grammes à l’échelle commerciale

Une bonne solution de micronisation n’a réellement de valeur industrielle que si elle peut servir à accompagner le développement.

Sur ce point, Micromacinazione propose une présence sur l’ensemble du cycle de vie, du préclinique à la phase commerciale, avec des capacités allant de quelques grammes à des lots atteignant l’échelle de la tonne. La firme suisse dispose notamment d’un laboratoire R&D indépendant et de plusieurs bâtiments de production inspectés GMP.

Ses infrastructures représentent plus de 5 700 m², avec 19 suites de production GMP et une capacité supérieure à 1 000 tonnes métriques par an. Les installations sont exploitées selon les standards GMP et font l’objet d’inspections réglementaires, notamment par Swissmedic et la FDA. L’intérêt pour un projet pharmaceutique est évident : une étude de faisabilité prometteuse doit pouvoir être transformée en un procédé robuste, transférable puis exploitable à l’échelle industrielle.

C’est précisément cette continuité que MicMac entend assurer.

APIs, HPAPIs et exigences de confinement

Micromacinazione travaille notamment avec des API et HPAPI, des excipients fonctionnels ainsi que différents types de molécules et projets pharmaceutiques, depuis les nouvelles entités chimiques jusqu’aux génériques. La maîtrise des produits hautement puissants n’est d’ailleurs pas récente dans l’entreprise : son premier système sous isolateur destiné aux HPAPI remonte à 1991.

Aujourd’hui, MicMac intégre ses stratégies de confinement à son système qualité afin de protéger les opérateurs et l’environnement tout en prévenant les contaminations croisées. Un point particulièrement important lorsque la micronisation d’une nouvelle molécule combine à la fois forte activité pharmacologique, faible granulométrie et contraintes de manipulation des poudres.

Une culture GMP derrière chaque micron

La performance technique ne suffit évidemment pas dans l’environnement pharmaceutique. Micromacinazione est doté d’un système de management de la qualité permettant de couvrir l’ensemble du cycle de vie des produits micronisés, depuis le développement jusqu’à la fabrication commerciale. Les équipes QA et QC collaborent directement avec les opérations et une équipe QA dédiée assure une présence régulière sur le terrain.

Les données qualité sont gérées selon les principes ALCOA+, tandis que les installations fonctionnent conformément aux exigences EU GMP et sont soumises à des inspections réglementaires ainsi qu’à des audits clients réguliers.

C’est un élément essentiel du modèle Mic-Mac : chercher quelques microns de moins n’a d’intérêt que si l’on gagne parallèlement en robustesse, répétabilité et maîtrise du procédé.

Mic-Mac aujourd’hui : un spécialiste plutôt qu’un généraliste

Micromacinazione revendique clairement son choix : ne pas être une CDMO généraliste, mais un partenaire spécialisé en ingénierie des particules.

Son approche repose aujourd’hui sur trois piliers : l’expertise scientifique, une collaboration conçue comme une véritable extension des équipes du client, et la sécurisation de l’approvisionnement grâce à une organisation transatlantique développée avec son partenaire américain Microsize. Cette coopération donne accès à des capacités GMP des deux côtés de l’Atlantique.

Derrière les équipements, il y a surtout une expertise accumulée depuis 1970 sur un sujet extrêmement précis : comprendre comment une particule se comporte, puis trouver les conditions qui lui permettront d’atteindre les caractéristiques recherchées.

Pour les équipes pharmaceutiques confrontées à une molécule peu soluble, à un API puissant, à une distribution granulométrique difficile à atteindre ou simplement à la nécessité de sécuriser le passage de la faisabilité vers la production GMP, MicMac mérite donc d’être regardé non comme un simple sous-traitant de micronisation, mais comme un partenaire d’ingénierie du produit.

Le broyeur à alimentation coaxial compte parmi les derniers développements. Il a été conçu par SCHEDIO pour offrir des améliorations du procédé de micronisation. Ce concept innovant, mis au point par la jeune firme tessinoise spécialisée dans la micronisation et l’isotechnie dans le domaine des poudres hautement actives, permet d’atteindre des critères plus stricts encore que ceux imposés par les réglementations en vigueur, tout en remplissant les exigences de l'industrie.